Нобелевская премия и новейшие препараты иммунотерапии

10 декабря 2018 года состоится очередная церемония вручения Нобелевских премий. Премия по физиологии и медицине, как мы уже писали, будет вручена Джеймсу Эллисону (Онкологический центр имени М. Д. Андерсона, Техас, США) и Тасуку Хондзё (Университет Киото, Япония) за «открытие терапии рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции».

Это сложная формулировка, и поэтому в популярной прессе часто, но неточно говорится, что премия присуждена Эллисону и Хондзё за открытие «иммунотерапии рака».

В действительности понятие противоопухолевой иммунотерапии намного шире, да и возникла она далеко не вчера. Применение моноклональных антител, интерферонов, противораковых вакцин, новейших клеточных технологий — это все иммунотерапия. Некоторые из ее подходов пока на стадии активного развития, другие не оправдали возлагавшихся на них надежд, третьи вполне успешно и уже много лет применяются при онкологических заболеваниях, но имеют ограниченную эффективность.


Однако массовый интерес к открытиям Эллисона и Хондзё более чем объясним. Буквально за последние 5-6 лет в арсенале онкологов именно благодаря этим открытиям появились принципиально новые препараты, так называемые ингибиторы иммунных контрольных точек. Они изменили подходы к лечению нескольких опухолей и дали надежду многим пациентам, которые раньше были бы признаны неизлечимыми. Более того — показания к применению этих лекарств постоянно расширяются!

Несколько лекарств из этого класса сейчас доступны и в России и успешно используются в терапии. Два препарата, «Опдиво» и «Китруда», уже помогли и многим подопечным фонда «Подари жизнь», и мы постоянно собираем средства на их покупку.

Прекратить ли атаку на своих: история развития иммунотерапии
В чем суть открытий Эллисона и Хондзё? Эти ученые смогли выявить некоторые механизмы взаимодействия между опухолевыми клетками и клетками иммунной системы, а также понять, как лекарства могут повлиять на эти механизмы, чтобы усилить иммунную атаку на опухоль. В отличие от всех предшествующих лекарств, новые иммунопрепараты не убивают клетки опухоли сами, а создают условия, при которых это сделает иммунная система организма. Как сказал сам Эллисон, речь идет о «воздействии на иммунную систему, а не на опухоль».

Собственная иммунная система пациента способна сама распознавать и разрушать клетки злокачественных опухолей, а новые иммунотерапевтические препараты позволяют максимально раскрыть этот потенциал.

- Сергей Тюляндин, председатель Российского общества клинической онкологии
Опухолевые клетки отличаются от здоровых. В результате мутаций в них образуются аномальные белки, и, казалось бы, иммунная система организма должна узнавать такие клетки как чужеродные и уничтожать их. Но, тем не менее, опухоли все же возникают и растут — значит, здесь иммунная защита порой дает сбои, а опухоль каким-то образом может защищаться от иммунной атаки.

В числе прочих были выявлены механизмы защиты от атаки, использующие так называемые иммунные контрольные точки (immune checkpoints). Речь идет об определенных белках на поверхности иммунных клеток, которые участвуют в регуляции иммунного ответа, конкретно — в его торможении.

Понятно, что регуляция иммунитета в организме всегда должна быть двоякой. Одни молекулярные механизмы активируют иммунный ответ, другие при необходимости подавляют его развитие — ведь сбой в подавляющих механизмах приведет к атаке на собственные здоровые клетки, то есть к аутоиммунным заболеваниям. Но, как оказалось, такими подавляющими механизмами пользуется и опухоль — уже «в своих интересах», чтобы обмануть иммунную систему, уйти от ее контроля, сделать так, чтобы с опухолевыми клетками обращались так же, как со здоровыми.

А цель новых лекарств заключается в том, чтобы ей в этом помешать и вновь активизировать иммунную атаку на опухоль (хотя при этом, естественно, повышается и риск аутоиммунных нарушений).

Именно изучением иммунных контрольных точек и занимались независимо друг от друга Эллисон и Хондзё.

Эллисон в течение многих лет исследовал белок под названием CTLA-4, Хондзё – белок PD-1. Эти белки находятся на поверхности важнейших клеток иммунной системы – Т-лимфоцитов. Оба эти белка (а также и многие другие) участвуют в регуляции иммунного ответа. Так, белок CTLA-4, как показал Эллисон, играет принципиальную роль именно в торможении — чем активнее он конкурирует с «активирующими» белками, тем ниже становится активность Т-лимфоцитов. Опухоль может это использовать. А вот если инактивировать этот белок — например, присоединив к нему молекулу лекарства, — то иммунитет будет «снят с тормоза» и сможет бороться с опухолью.
Про белок PD-1, который исследовал Тасуку Хондзё, также удалось выяснить многое. Оказывается, он связывается с «парной» ему молекулой на поверхности других клеток организма – эта молекула называется PD-L1. В норме такое связывание используется именно для того, чтобы избежать атаки лимфоцита на собственные клетки организма — фактически это сигнал «прекратить атаку на своих». Но ведь тогда и опухоль, на клетках которой есть большое количество PD-L1, тоже сможет успешно избегать иммунной атаки. Чтобы разблокировать иммунитет, нужно избежать связывания между PD-1 и PD-L1 — например, заблокировать какой-то из этих двух белков, связав его с молекулой лекарства.
Вот так и была разработана концепция новых препаратов, блокирующих «тормозящие» белки. И через некоторое время начались их испытания при одной из самых грозных и плохо излечимых опухолей — при меланоме.

По данным Всемирной организации здравоохранения, по всему миру меланома убивает более 50 тысяч людей в год, причем среди них много молодых. Если обнаружить ее вовремя, то хирургическое удаление, скорее всего, спасет человека. Но если опухоль уже успевала распространиться по организму, то есть если речь шла о III или IV стадии, то ситуацию можно было считать практически безнадежной.

До недавнего времени.

Лекарством становится сам организм
Первым лекарством нового класса стал «Ервой» (ипилимумаб). Этот препарат, связывающийся с белком CTLA-4, был одобрен в США в 2011 году именно для лечения меланомы. И с этого началась современная эра иммунотерапии.
Основным отличием препаратов из этой группы является то, что если они подействовали (им удалось «растормозить» иммунный ответ), то лекарством становится сам организм. А значит, что даже после прекращения лечения (введения препаратов) противоопухолевый эффект, реализуемый за счет собственного иммунитета больного, может длиться неопределенно долго — возможно, пожизненно. Что, собственно, и доказывает длительное наблюдение за пациентами, участвовавшими в ранних фазах клинических испытаний, когда срок наблюдения переваливает уже 10 лет и более.

– Николай Жуков, член правления Российского общества клинической онкологии
Да, долговременный успех был достигнут не у всех и не у большинства, а лишь примерно у 20 процентов участников клинических испытаний. Но разница между 20 процентами и нулем (ведь поздние стадии меланомы всегда считались абсолютно смертельными!) принципиальна. Поэтому слова «чудо» и «прорыв» по отношению к «Ервою» были совершенно оправданными, даже несмотря на его серьезные побочные эффекты.

Однако более перспективным оказалось направление, связанное не с CTLA-4, а с белком PD-1. «Опдиво» (ниволумаб) и «Китруда» (пембролизумаб), связывающиеся с PD-1, были первоначально зарегистрированы в США в 2014 году тоже для лечения меланомы и показали при этой опухоли даже лучшие результаты, чем «Ервой» (впрочем, многолетних наблюдений пока мало, потому что это более новые лекарства). Особенно знаменитой стала история американского экс-президента Джимми Картера, которого в 2015 году именно лечение «Китрудой» спасло от метастатической меланомы.
Но особенно важно, что эти лекарства оказались эффективными и при некоторых других опухолях, включая такие, которые очень плохо поддаются стандартной терапии.

Прежде всего речь идет о немелкоклеточном раке легких — самом распространенном раке-убийце, ежегодно забирающем сотни тысяч жизней по всему миру. Также при определенных условиях новые препараты применяются — и довольно успешно — при раке мочевого пузыря, ходжкинской лимфоме, В-крупноклеточной лимфоме («Китруда») и некоторых других опухолях. Спектр показаний постоянно расширяется и сейчас уже намного шире, чем у привычных препаратов таргетной противоопухолевой терапии.

В 2016 году появилось новое лекарство — «Тецентрик» (атезолизумаб). Он, в отличие от «Опдиво» и «Китруды», связывается не с белком PD-1, а с его лигандом («парным» белком) PD-L1. Сейчас «Тецентрик» используется для лечения рака мочевого пузыря и рака легких.

«Ервой», «Опдиво», «Китруда» и «Тецентрик» в последние годы были зарегистрированы и в России. А в США уже появились три совсем новых препарата — «Бавенсио», «Инфинзи» и «Либтайо». И, конечно, по всему миру, в том числе и в России, ведутся многочисленные клинические и предклинические испытания все новых и новых препаратов этого класса.

Конечно, перечисленные лекарства нельзя считать панацеей. Они эффективны далеко не при всех опухолях. Они, как уже видно, работают не для всех пациентов даже при одном и том же диагнозе (и одна из важнейших задач, пока не полностью решенных, — понять, от чего зависит успех лечения). Они могут вызывать достаточно серьезные побочные эффекты, от желудочно-кишечных и кожных проблем до эндокринных и неврологических нарушений. Тем не менее сами эти лекарства и их комбинации уже сильно изменили представление врачей о возможностях терапии многих опухолей.

И не исключено, что самые удивительные открытия еще впереди — ведь речь идет о совсем молодой области.

Помочь подопечным фонда
Такие диагнозы, как меланома, рак легких или рак мочевого пузыря, очень редко встречаются у молодых взрослых и тем более у детей. Однако мы регулярно покупаем для наших подопечных два важнейших препарата из перечисленных выше — «Опдиво» и «Китруду». И прежде всего речь идет о пациентах с лимфомами.

https://podari-zhizn.ru/main/node/33046